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Si ritiene che il meccanismo d’azione di Vortioxetina ( Brintellix ) correli con la sua attività diretta di modulazione dei recettori serotoninergici e inibizione del trasportatore della serotonina ( 5-HT ). Dati preclinici indicano che Vortioxetina è un antagonista dei recettori 5-HT3, 5-HT7 e 5-HT1D, un agonista parziale dei recettori 5-HT1B, un agonista dei recettori 5-HT1A e un inibitore del trasportatore della serotonina, portando ad una modulazione della neurotrasmissione in diversi sistemi, incluso principalmente quello della serotonina ma probabilmente anche quelli della noradrenalina, dopamina, istamina, acetilcolina, GABA e glutammato.

Questa attività multimodale è considerata responsabile degli effetti antidepressivo ed ansiolitico-simile e del miglioramento della funzione cognitiva, di apprendimento e della memoria osservati con Vortioxetina negli studi su animali.
Tuttavia il preciso contributo dei singoli target al profilo farmacodinamico osservato non è chiaro e deve essere esercitata cautela quando si estrapolano i dati sull’animale direttamente all’uomo.

Nell’uomo sono stati condotti due studi di tomografia ad emissione di positroni ( PET ) usando ligandi del trasportatore 5-HT ( 11C-MADAM o 11C-DASB ) per quantificare l’occupazione del trasportatore 5-HT nel cervello a differenti livelli di dose.
L’occupazione media del trasportatore 5-HT nei nuclei del rafe è stata approssimativamente del 50% a 5 mg/die, 65% a 10 mg/die e di oltre l’80% a 20 mg/die.

L’efficacia e la sicurezza di Vortioxetina sono state studiate in un programma clinico che ha incluso più di 6.700 pazienti, dei quali più di 3.700 trattati con Vortioxetina in studi a breve termine ( 12 settimane o valore inferiore ) sul disturbo depressivo maggiore.
Per valutare l’efficacia a breve termine della Vortioxetina nel disturbo depressivo maggiore negli adulti ( inclusi gli anziani ), sono stati condotti 12 studi in doppio cieco, controllati verso placebo, della durata di 6-8 settimane, a dosi fisse.
L’efficacia di Vortioxetina è stata dimostrata in 9 su 12 studi, con almeno un gruppo di dosaggio che ha mostrato almeno una differenza di 2 punti, rispetto al placebo, del punteggio totale della Montgomery and Åsberg Depression Rating Scale ( MADRS ) o della Hamilton Depression Rating Scale 24-item ( HAM-D24 ). Questo è stato supportato in termini di rilevanza clinica dalla proporzione di pazienti che hanno raggiunto la risposta clinica e la remissione e dal miglioramento dei punteggi della Clinical Global Impression – Global Improvement ( CGI-I ). L’efficacia della Vortioxetina è aumentata con l’incremento della dose.

L’effetto nei singoli studi è stato supportato dalla meta-analisi ( MMRM ) del cambiamento medio del punteggio totale della MADRS dal basale alla settimana 6/8, negli studi a breve termine, controllati verso placebo negli adulti.
Nella meta-analisi, la differenza media complessiva rispetto al placebo negli studi è stata statisticamente significativa: -2.3 punti ( p = 0.007 ), -3.6 punti ( p inferiore a 0.001 ) e -4.6 punti ( p inferiore a 0.001 ) rispettivamente per i dosaggi da 5, 10 e 20 mg/die; la dose da 15 mg/die non si è differenziata dal placebo nella meta-analisi ma la differenza media rispetto al placebo è stata di -2.6 punti.

L’efficacia della Vortioxetina è supportata dall'analisi aggregata dei pazienti che hanno risposto al trattamento, nella quale la proporzione di tali pazienti andava dal 46% al 49% per la Vortioxetina rispetto al 34% per il placebo ( p inferiore a 0.01; analisi NRI ).

Inoltre, la Vortioxetina, nel range di dose 5-20 mg/die, ha mostrato efficacia sull’ampio range di sintomi depressivi ( valutati dal miglioramento di tutti i singoli item della MADRS ).

L’efficacia di Vortioxetina 10 o 20 mg/die è stata, inoltre, dimostrata in uno studio della durata di 12 settimane, in doppio cieco, a dose flessibile, di confronto rispetto ad Agomelatina 25 o 50 mg/die in pazienti affetti da disturbo depressivo maggiore.

La Vortioxetina è risultata migliore, in modo statisticamente significativo, rispetto ad Agomelatina, come misurato per mezzo del miglioramento del punteggio totale della MADRS e supportato dalla rilevanza clinica dimostrata dalla proporzione di pazienti che hanno risposto al trattamento e di pazienti che hanno raggiunto la remissione e dalla scala CGI-I.

Il mantenimento dell’effetto antidepressivo è stato dimostrato in uno studio di prevenzione delle ricadute. I pazienti, in remissione dopo un iniziale periodo di trattamento di 12 settimane in aperto con Vortioxetina, sono stati randomizzati a Vortioxetina 5 o 10 mg/die o placebo e tenuti sotto osservazione per eventuali ricadute nel corso di un periodo in doppio cieco di almeno 24 settimane ( da 24 a 64 settimane ).
La Vortioxetina è risultata superiore ( p=0.004 ) al placebo nella misura di esito primaria, il tempo di ricaduta del disturbo depressivo maggiore, con un hazard ratio ( HR ) di 2.0; ciò significa che il rischio di ricaduta è stato due volte più elevato nel gruppo placebo che nel gruppo Vortioxetina.

Nello studio di 8 settimane, in doppio cieco, controllato verso placebo, a dosi fisse in pazienti depressi anziani ( età maggiore o uguale a 65 anni, n=451, 156 dei quali erano trattati con Vortioxetina ), Vortioxetina 5 mg/die è risultata superiore al placebo in termini di miglioramento dei punteggi totali alla scala MADRS e alla scala HAM-D24.
L’effetto osservato con Vortioxetina è stato di 4.7 punti di differenza rispetto al placebo nel punteggio totale alla scala MADRS alla settimana 8 ( analisi MMRM ).

Nei pazienti depressi gravi ( punteggio MADRS totale basale maggiore o uguale a 30 ) e in pazienti depressi con livelli elevati di sintomi d’ansia ( punteggio HAM-A totale basale maggiore o uguale a 20 ), la Vortioxetina si è dimostrata efficace anche negli studi a breve termine negli adulti [ la differenza media complessiva rispetto al placebo nel punteggio totale della MADRS alla settimana 6/8 è andata, rispettivamente, da 2.8 a 7.3 punti e da 3.6 a 7.3 punti ( analisi MMRM ) ].
Nello specifico studio sugli anziani, la Vortioxetina è risultata efficace anche in questi pazienti.

Il mantenimento dell’efficacia antidepressiva è stato anche dimostrato in questa popolazione di pazienti nello studio a lungo termine di prevenzione delle ricadute.

Effetti di Vortioxetina sui punteggi di: Digit Symbol Substitution Test ( DSST ), University of California San Diego Performance-Based Skills Assessment ( UPSA )( misurazioni oggettive ), Perceived Deficits Questionnaire ( PDQ ) e Cognitive and Physical Functioning Questionnaire ( CPFQ )( misurazioni soggettive ) punteggi
L'efficacia della Vortioxetina ( 5-20 mg/die ) in pazienti con disturbo è stata valutata in due studi su pazienti adulti e in 1 studio, a breve termine, su pazienti anziani, controllati verso placebo.
Vortioxetina ha avuto un effetto statisticamente significativo rispetto al placebo utilizzando il Digit Symbol Substitution Test ( DSST ), compreso tra delta = 1.75 ( p = 0.019 ) e 4.26 ( p inferiore a 0.0001 ) nei due studi negli adulti e delta = 2.79 ( p = 0.023 ) nello studio sugli anziani.
Nella meta-analisi ( ANCOVA, LOCF ) delle variazioni medie rispetto al basale del numero dei simboli corretti del DSST in tutti e tre gli studi, Vortioxetina si è differenziata rispetto al placebo ( p inferiore a 0.05 ) con un effect size standardizzato di 0.35.
Aggiustato per le variazioni della scala MADRS il punteggio totale nelle meta-analisi degli stessi studi, ha dimostrato che Vortioxetina si differenziava dal placebo ( p inferiore a 0.05 ), con un effect size standardizzato di 0.24.

Uno studio ha valutato l’effetto di Vortioxetina sulla capacità di funzionamento mediante la University of California San Diego Performance-Based Skills Assessment ( UPSA ).
La Vortioxetina si è statisticamente differenziata dal placebo con risultati di 8.0 punti per la Vortioxetina rispetto a 5.1 punti per il placebo ( p=0.0003 ).

In uno studio, la Vortioxetina si è dimostrata superiore al placebo nelle misurazioni dei parametri soggettivi, valutati utilizzando il Perceived Deficits Questionnaire con risultati di -14.6 per Vortioxetina e -10.5 per il placebo ( p=0.002 ).
La Vortioxetina non si è differenziata dal placebo nelle misurazioni dei parametri soggettivi quando è stata valutata utilizzando il Cognitive and Physical Functioning Questionnaire con risultati di -8.1 per Vortioxetina rispetto a -6.9 per placebo ( p=0.086 ).

La sicurezza e la tollerabilità della Vortioxetina sono state stabilite in studi a breve e a lungo termine a dosi comprese tra 5 e 20mg/die.
La Vortioxetina non ha aumentato l’incidenza di insonnia o sonnolenza rispetto al placebo.

Negli studi clinici a breve e lungo termine, controllati verso placebo, sono stati sistematicamente valutati i potenziali sintomi da sospensione dopo la brusca interruzione del trattamento con Vortioxetina. Non ci sono state differenze clinicamente rilevanti rispetto al placebo nell’incidenza o nella natura dei sintomi da sospensione negli studi con Vortioxetina sia a breve ( 6-12 settimane ) che a lungo termine ( 24-64 settimane ).

L’incidenza delle reazioni avverse sessuali spontaneamente riferite è stata bassa e simile al placebo negli studi clinici con Vortioxetina a breve e lungo termine.
Negli studi nei quali è stata usata la Arizona Sexual Experience Scale ( ASEX ), l’incidenza di disfunzioni sessuali emergenti durante il trattamento ( TESD ) ed il punteggio totale dell’ASEX non hanno mostrato differenze clinicamente rilevanti rispetto al placebo relativamente ai sintomi di disfunzione sessuale alle dosi da 5 a 15 mg/die di Vortioxetina.
Per la dose da 20 mg/die, è stato visto un aumento dei TESD rispetto al placebo ( una differenza di incidenza del 14.2%, IC al 95% [ 1.4; 27.0 ] ).

La Vortioxetina, rispetto al placebo, non ha avuto effetti sul peso corporeo, sulla frequenza cardiaca e sulla pressione arteriosa negli studi clinici a breve e a lungo termine.

Non sono state osservate variazioni significative delle condizioni epatiche o renali durante gli studi clinici.

La Vortioxetina non ha mostrato effetti clinicamente significativi sui parametri elettrocardiografici, compresi gli intervalli QT, QTc, PR e QRS, in pazienti con disturbo depressivo maggiore.
In uno studio specifico sul QTc ( thorough QTc study ) in volontari sani a dosi fino a 40 mg/die, non è stato osservato un potenziale di prolungamento dell’intervallo QTc. ( Xagena2015 )

Fonte: Scheda tecnica di Brintellix, 2015

Psiche2015 Farma2015